皮膚黑色素瘤（cutaneous melanoma）是一種zui為致命性的皮膚癌。對它的早期檢測是特別重要的。當具有僅僅1毫米的厚度時，這種腫瘤可能開始擴散，并且發(fā)送它的細胞在其他的器官中定植。當這種情形發(fā)生時，預后通常是較差的。治療（特別是免疫療法）已取得相當大的改善，但是黑色素瘤死亡率保持非常高的水平。需要解決的重要問題之一是黑色素瘤如何獲得這種內(nèi)在的轉(zhuǎn)移潛力。如今，在一項新的研究中，來自西班牙國家癌癥研究中心（Spanish National Cancer Research Centre, CNIO）等研究機構(gòu)的研究人員利用他們開發(fā)出的一種新的成像技術(shù)，能夠在小鼠體內(nèi)追蹤黑色素瘤進展的早期階段，從而能夠詳細地研究這個過程，并且鑒定出一種潛在新的藥物靶標。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2017年6月29日的Nature期刊上，論文標題為“Whole-body imaging of lymphovascular niches identifies pre-metastatic roles of midkine”。論文通信作者為CNIO研究員Marisol Soengas。

這篇論文的新穎之處之一是開發(fā)MetAlert黑色素瘤模型。這些研究人員開發(fā)出不用外科手術(shù)或者其他的干預措施就能夠揭示出黑色素瘤如何在全身發(fā)揮作用（即便在轉(zhuǎn)移發(fā)生之前）的小鼠模型。這種成像策略建立在CNIO研究員Sagrario Ortega團隊利用基因修飾獲得當淋巴管遭受致病性激活時會發(fā)光（生物發(fā)光）的小鼠之上。Ortega說，“這些生物發(fā)光小鼠適合用于研究黑色素瘤，這是因為淋巴管形成是這種癌癥擴散的初始步驟之一。”

MetAlert黑色素瘤模型有助研究人員尋找參與腫瘤進展zui早階段的基因和分子。它也有助研究外科手術(shù)摘除之后的疾病復發(fā)，或者對抗癌藥物作出的反應(yīng)。迄今為止可在動物中使用的成像技術(shù)需要探針或者說標志物，但缺乏足夠的靈敏度。

新的轉(zhuǎn)移機制

利用MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員檢測到黑色素瘤為了產(chǎn)生它們自己的擴散途徑很早就激活的機制，這種擴散部分上是通過淋巴管進行的。一段時間以來，有人已猜測在擴散之前，黑色素瘤在它們即將定植的器官中做好準備。據(jù)認為，這個過程涉及首先激活這種腫瘤中的淋巴管隨后在附近的淋巴結(jié)中激活前哨淋巴結(jié)，以便到達更遠的器官。然而，移除前哨淋巴結(jié)并不會阻止腫瘤細胞轉(zhuǎn)移到其他的器官，這表明在這種模型中，某種東西缺乏了。

多虧MetAlert黑色素瘤模型，這些研究人員能夠證實當黑色素瘤變得侵襲性時，它們要比之前所認為的更早地在遠處發(fā)揮作用，而且這無需尋求之前被認為是激活這種腫瘤中的淋巴管形成所必需的蛋白的幫助。

為此，這些研究人員決定繪制出侵襲性黑色素瘤和非侵襲性黑色素瘤的完整蛋白圖譜。Olmeda解釋道，結(jié)果馬上就清楚了：“我們發(fā)現(xiàn)很多由黑色素瘤特異性地分泌的蛋白較遠地發(fā)揮作用，但是在這篇論文中，我們特別地關(guān)注一種被稱作MIDKINE的蛋白，這是因為它可能代表著一種新的替代性治療靶標。”

Midkine：黑色素瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵蛋白和侵襲性標志物

再次，利用MetAlert黑色素瘤小鼠模型，這些研究人員證實MIDKINE在黑色素瘤轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著一種*的作用，它的激活確定著這種腫瘤在全身擴散的能力。此外，他們描述了一套介導這個過程的完整信號。為了這個目的，他們構(gòu)建出在皮膚上整合著人腫瘤樣品的MetAlert化身小鼠模型。他們也構(gòu)建出再現(xiàn)人黑色素瘤特征性突變的MetAlert小鼠突變體模型。

在小鼠模型中開展這些實驗之后，這些研究人員想要知道MIDKINE在黑色素瘤患者中發(fā)揮著多大的重要性。通過與皮膚病學專家和病理學專家合作，他們在良性病變（痣）和不同發(fā)育階段的黑色素瘤中分析了MIDKINE表達。這一實驗證實淋巴結(jié)中具有高水平MIDKINE的患者具有更差的預后；這一發(fā)現(xiàn)將導致人們利用MIDKINE作為一種潛在的侵襲性生物標志物。再者，他們在動物模型中發(fā)現(xiàn)當MIDKINE受到抑制時，黑色素瘤轉(zhuǎn)移也遭受阻斷。